不断变化的生物制药模式：单抗和基于单抗的产品
本文节选自《Shifting Paradigms Revisited: Biotechnology and the Pharmaceutical Sciences》，详细内容，请参考原文。
2003年，原文作者发表了一篇题为“Shifting paradigms: biopharmaceuticals versus low molecular weight drugs”（转变中的模式：生物制药与小分子药物的对比）的文章。文章介绍了由于生物制品的兴起，全球制药界的模式转变，以及这些转变将对制药科学和生产产生影响。现在，16年过去了，作者在新的文章中，讨论了从彼时起，生物制品“进化”中与制药相关的各个方面，包括生物药的快速成长、对这些生物药潜力和局限性日益深入的理解、以及随着时间的推移，人们各种看法的改变，例如对于生物仿制药。原文评论分为4个主要部分：1）新型生物制品；2）设计一个生物药产品：制剂和免疫原性方面；3）新产品（及生产）模式；4）患者给药。本文节选自原文，更多内容，请参考原文。
新型生物制品
美国FDA网站对生物制品的定义如下：“生物制品包括多种类型的产品，如疫苗、血液和血液成分、过敏原、体细胞、基因治疗、组织和重组治疗性蛋白。生物制品可以由糖、蛋白质、核酸或这些底物的复杂组合组成，也可以是生物实体，如细胞和组织。生物制品可从多种自然资源、人、动物或微生物中分离，也可以通过生物技术方法和其它尖端技术生产。”这里，文章将讨论限制于两类创新生物制品，包括：1）基于mAb的生物制品，以及2）先进治疗药物（advanced therapy medicinal products；ATMP）。在2003年，就已经有了mAb药物。但是，多少人预见到这类生物制品在未来16年的增长将超过所有其它医药产品了呢？以及预见到对其进行进一步的结构修饰，而形成的各种类型mAb衍生分子和偶联物？与传统的药物蛋白不同，ATMP是一种创新生物药的“混合包”。在2003年，ATMP还只是被寄予厚望，但现在ATMP领域正在蓬勃发展，且已有多种相关产品获批上市。
基于mAb的生物药
单克隆抗体：毫无疑问，单克隆抗体是2003-2019年间发展最成功的一类生物药。它们为癌症、传染病、自身免疫性疾病、骨质疏松症、黄斑变性和偏头痛等提供了成功的新疗法。2002年，10个mAb产品上市销售。到2018年，这个数字增加到75个。在那一年，销售最高的10个药物中有6个是单克隆抗体。随着时间的推移，皮下给药途径变得更加重要。这推动了对高浓度mAb产品的广泛研究，因为大部分mAb的剂量在>100 mg范围，而皮下注射的最大注射体积约为1.5 mL；所以，必须设计mAb浓度高达200 mg/mL的稳定且可注射（可接受的粘度）制剂。另外，通过在制剂中加入重组人透明质酸酶，大剂量mAb的皮下注射也成为可能。该酶降解细胞外基质的主要组成部分透明质酸，使皮下注射量远远超过1.5 mL （利妥昔单抗 Hycela®和赫赛汀 Hylecta®）。
mAb家族为转变至与传统的小分子药物不同的生物制药要求提供了一个很好的例子。对于后者，我们期望纯度水平接近100%，同时获得极高的批次一致性。mAb的情况则有不同。在一个mAb批次中，蛋白质分子可能包含几种不同的翻译后修饰，如糖基化和脱酰胺化异构体。一个说明性的例子是曲妥珠单抗，其中超过25%的药物底物是主成分的酸性异构体。此外，不同批次产品的理化特性可能会有很大差异，特别是在生产工艺发生变更时。这种新的质量模式引发了关于哪些表征、何种程度的差异性是可接受的讨论。什么是关键质量属性（CQA），什么是相关的、可接受的设计空间？回答这些问题的重要一步，是2009年，行业联盟发布的一份mAb案例报告。报告列出了基于质量属性风险评估的CQA可接受范围，如聚体、半乳糖和唾液酸含量的百分比。但是讨论仍未有定论。
尽管mAb在治疗上取得了成功，但提高mAb的临床性能仍是一个一直存在的期望。目前，mAb通过中和配体、阻断或下调受体、或通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和补体依赖性细胞毒性通路，发挥其药理作用。尽管对于抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和补体依赖性细胞毒性而言，分子的Fc部分是必不可少的，但对于依赖配体中和或受体下调的mAb来说，Fc部分是不必要的（或可能导致不良影响）。这推动了对不含Fc部分的、基于mAb的产品的开发（如赛妥珠单抗、雷珠单抗、阿昔单抗)。下面，将讨论另外两种成功的方法：抗体偶联药物（ADC）和双特异性抗体。
抗体偶联药物：早在20世纪80年代，人们就对将毒素与单克隆抗体结合产生了极大的兴趣，但是直到2000年，才有ADC获批。那一年，FDA批准了Mylotarg®（gemtuzumab ozogamicin）。围绕Mylotarg的困难或许可以说明ADC所面临的挑战。2010年，Mylotarg因疗效不佳被供应商撤下市场，在经过大量的临床试验，并改变剂量策略后，才于2017年重新推出。
目前所有获批的ADC均设计用于抗肿瘤治疗。它们由三个部分组成：用于提高作用位点递送的mAb、生物活性物质以及连接体。mAb通常与循环中或暴露在靶细胞外膜上的配体结合。对于ADC，偶联物必须内化，如通过内吞作用。生物活性物质的选择也同样至关重要。过去，会将已有的细胞抑制药物，如阿霉素，连接到mAb上，但此类ADC效力较低。选择的生物活性物质是那些在临床试验中由于脱靶毒性而毒性过高的物质。在目前批准的ADC中，有三种剧毒药物类别被使用：maytansines（美登素）、auristatins（奥利斯他汀）和calicheamicins（刺孢霉素）。关于连接体，可以选择一个不可分裂的连接体，然后生物活性物质在溶酶体中被释放，在其中，mAb被降解；或者选择可分裂的连接体，这样生物活性物质在核内体或溶酶体中分离，如酸不稳定的、基于肽的或可还原的连接体。药物与抗体的比例通常为3-4。较高的负载率会降低循环时间及受体结合。目前，已批准的4种ADC包括：抗CD22：inotuzumab ozogamicin（辉瑞）、抗CD30：brentuximab vedotin（武田）、抗CD33：gemtuzumab ozogamicin（辉瑞）和抗HER2: ado-trastuzumab emtansin（基因泰克）。
基于双特异性抗体的产品：通过双特异性抗体将两个配体结合在一起的想法也是在20世纪80年代首次提出的，其具有不同结合特异性的2个抗原结合位点。在mAb中，T细胞通过T细胞结合位点和肿瘤细胞特异性结合位点募集到肿瘤细胞的方式受到了早期关注。Yang的研究小组以及Carter和Lazar描述了双特异性抗体技术在对抗癌症和其它疾病方面所提供的多种选择和挑战。
考虑到过去在开发治疗性双特异性抗体方面所做的诸多努力，其在临床上的获得成功仍然是有限的。2019年，FDA只批准了2种双特异性抗体产品。其中之一是blinatumomab（安进），一种双特异性T细胞接合器（BiTE），连接T细胞受体CD3和B淋巴细胞抗原CD19。2014年，它被批准用于某些类型的白血病。这个BiTE分子（55 kDa）由2个单链可变片段（scFv）组成，一个针对CD3受体，一个针对CD19受体，两者由一条短肽链连接在一起，使scFv有足够的自由在空间中自由定位。由于尺寸较小，且缺少Fc部件，所以其半衰期较短。因此，blinatumomab需通过持续静脉输注的方式给药。
癌症领域之外的一个应用例子是emicizumab（罗氏），一种治疗血友病的双特异性抗体，于2017年获得批准。它连接活化的血液因子IX（因子IXa）和因子X，从而诱导凝血反应级联。
更多内容，请查看原文，或关注公众号后续介绍。
原文：D.J.A.Crommelin, E.Mastrobattista, A.Hawe, et al., Shifting Paradigms Revisited: Biotechnology and the Pharmaceutical Sciences. Journal of Pharmaceutical Science, 2020, 109: 30-43.
更多阅读